เด็กตาย 150 คน!! เกิดอะไรกับยาแก้ไอที่อินโดนีเซีย?

เมื่อเดือนตุลาคมที่ผ่านมามีข่าว เด็กอินโดนีเซียเสียชีวิตแล้ว 133 คน เหตุไตวายเฉียบพลันจากน้ำเชื่อมแก้ไอ (ซึ่ง ณ ตอนนี้ ยืนยันแล้วว่าเสียชีวิตไปอย่างน้อย 150 คน) ซึ่ง ณ ตอนนี้เราทราบเพียงว่า สาเหตุของไตวายเกิดจากยาน้ำมีส่วนผสมของ diethylene glycol และ ethylene glycol ซึ่งสารดังกล่าวทำให้เกิดกรดไกลโคลิก, กรด glyoxylic และท้ายที่สุดกรดออกซาลิก ซี่งมีพิษทำลายสมองและการทำงานของไต ทำให้มีอาการอาเจียน ปวดหัว หัวใจเต้นเร็ว หายใจถี่ ความดันต่ำ กล้ามเนื้ออ่อนกำลัง มึนงง หมดสติ ชัก อาจตายภายในไม่กี่ชั่วโมงจากระบบการหายใจล้มเหลว หรือตายภายใน 24 ชั่วโมง จากน้ำขังที่ปอด ส่วนในเด็กมักเสียชีวิตจากภาวะไตวายเฉียบพลัน

อีกอย่างที่เราทราบ ณ ตอนนี้คือยาดังกล่าวถูกผลิตจากบริษัท 2 แห่ง บริษัท พีที ยารินโด ฟาร์มาตามา และบริษัทพีที ยูนิเวอร์ซัล ฟาร์มาซูติคอล อินดัสทรีย์ส ซึ่งถูกทางการอินโดนีเซียเพิกถอนใบอนุญาตการผลิตยาไปเรียบร้อยแล้ว (แต่บางแหล่งข่าวระบุว่าถูกเพิกถอนเฉพาะหมวดยาน้ำเท่านั้น)

แล้ว diethylene glycol กับ ethylene glycol ไปอยู่ในยาได้ยังไง?

เป็นที่ทราบกันดีว่า diethylene glycol กับ ethylene glycol เป็นสารที่ใช้เป็นตัวทำละลาย และใช้ในอุตสาหกรรมหล่อเย็น นอกจากนี้ยังมีรสหวาน ทำให้มีคนคาดว่าบริษัทดังกล่าวต้องการลดต้นทุนโดยเอา diethylene glycol กับ ethylene glycol มาเป็นตัวทำละลาย หรือไม่ก็ใช้เป็นสารทดแทนความหวาน เพราะมีราคาถูก

แต่ผมคิดว่าไม่ใช่!!!

จากประสบการณ์จากทำงานโรงงานยาของผม แทบจะเป็นไปไม่ได้ที่จะมี diethylene glycol กับ ethylene glycol อยู่ในรายชื่อโรงงานผลิตยาหรืออาหาร และตั้งแต่ผมทำงานมาก็ไม่เคยเจอโรงงานไหนใช้ diethylene glycol กับ ethylene glycol เป็นวัตถุดิบ และถ้าเกิดมันบังเอิญไปโผล่ในคลังวัตถุดิบของโรงงานแล้วมี auditor มาตรวจล่ะก็ ไม่ว่าจะระบบคุณภาพไหนๆ จะ pic/s หรือ haccp หรืออะไรก็ตาม โดน auditor ไล่บี้ขี้แตกแน่นอน เพราะมันเป็นสารอันตรายที่ห้ามใช้ในอุตสาหกรรมผลิตยาและอาหาร

แต่ถ้ามีคนเอามาใช้เพื่อลดต้นทุนเรื่องตัวทำละลายหรือแต่งรสหวานจริงๆล่ะก็ ผมคงไม่มีอะไรจะพูดนอกจาก คนที่ทำนั้นเลวเกินบรรยาย

อีกประเด็นที่ผมคิดว่าไม่ใช่สาเหตุเรื่องลดต้นทุนที่กล่าวมาก็เพราะในเดือนกันยายนที่ผ่านมา มีรายงานจากองค์การอนามัยโลก (WHO) ว่ามีเด็กตายจากภาวะไตวายอย่างน้อย 66 คน ที่แกมเบียจากการรับประทานยาแก้ไอ 4 ชนิด คือ Promethazine Oral Solution, Kofexmalin Baby Cough Syrup, Makoff Baby Cough Syrup และ Magrip N Cold Syrup ที่ผลิตจาก Maiden Pharmaceuticals ประเทศอินเดีย มีการปนเปื้อน diethylene glycol และ ethylene glycol (ซึ่งยาที่พบปัญหาผลิตในเดือนธันวาคมปี 2021) เมื่อเทียบกับรายงานของอินโดนีเซียที่ระบุว่าเริ่มพบเด็กไตวายตั้งแต่เดือนสิงหาคม ผมเลยคิดว่าเป็นเรื่องบังเอิญจนเกินไปที่มีโรงงานทั้งจากอินเดียและอินโดนีเซียเกิดพร้อมใจกันลดต้นทุนด้วยวิธีเดียวกันในเวลาพร้อมๆกันและเกิดปัญหาเหมือนๆกัน

ยาแก้ไอ 4 ชนิดที่มีการปนเปื้อนของ diethylene glycol และ ethylene glycol จนทำให้เด็กเสียชีวิตอย่างน้อย 66 คน ที่แกมเบีย

แล้วอะไรน่าจะเป็นสาเหตุจริงๆของปัญหาดังกล่าว?

ถ้าจะให้ตอบคำถามนี้ ผมขอยกตัวอย่างเหตุการณ์ที่ใกล้เคียงเหตุการณ์นี้มากที่สุด นั่นคือเหตุการณ์ Panama toxic cough tragedy

เหตุการณ์นี้เกิดขึ้นเมื่อปี 2007 ที่ปานามา และมีเด็กเสียชีวิตอย่างน้อย 174 คน ซึ่งเกิดจากรับประทานยาน้ำที่มีส่วนผสมของ Diethylene Glycol จากการตรวจสอบในเหตุการณ์ครั้งนั้นพบว่าสาเหตุของการปนเปื้อนมาจากบางถังของวัตถุดิบที่ฉลากชื่อ Glycerin แต่ข้างในไม่ใช่ Glycerin แต่เป็น Diethylene Glycol !!! ทั้งถัง

เห้ย แล้วถังที่เขียนว่า Glycerin มันกลายเป็น Diethylene Glycol ได้ยังไง!!!

โอเค ก็ตรวจสอบกลับไป ก็พบว่าโรงงานผลิตยาเนี่ย ตรวจวัตถุดิบจริงๆ แต่ไม่ได้ตรวจทุกถัง เพราะใช้หลักการทางสถิติในการสุ่ม (ซึ่งความซวยคือสุ่มไม่เจอถังที่เป็น Diethylene Glycol) แล้วไอที่ Glycerin กลายเป็น Diethylene Glycol เนี่ย มันเกิดจากคนกลางหรือ Agency/Distributor เนี่ย ไปซื้อวัตถุดิบที่ผลิตมาจากจีน แล้วจีนมีการแปะฉลากว่า Glycerin กับ TD Glycerin ซึ่ง TD Glycerin เนี่ย ความหมายของคนจีนคือตัวย่อ TD มันมาจากคำว่า Tìdài ในภาษาจีนที่แปลว่าเทียมหรือทดแทน ก็คือ Glycerin เทียม หรือว่า Diethylene Glycol นั่นแหละ เพราะคุณสมบัติมันคล้ายกันมากใสๆไม่มีสีเหมือนกันแยกด้วยตาด้วยไม่ออก คุณสมบัติการทำละลายคล้ายๆกัน รสชาติคล้ายๆกัน ใช้หล่อเย็นได้เหมือนกัน ต่างกันที่ตัวนึงมีพิษ อีกตัวไม่มีพิษ กับราคาคือไอตัว Diethylene Glycol เนี่ยถูกกว่าเยอะ

พอ Agency เห็นว่าถูกกว่าเยอะก็เห็นว่ามันต่างกันแค่มี TD กับไม่มี TD แต่ชื่อ Glycerin เหมือนกัน อย่ากระนั้นเลย ซื้อ TD Glycerin มาลบคำว่า TD ออก แล้วเอามาปนกับ Glycerin ธรรมดาเถอะ จะได้กำไรเยอะๆ ไหนก็คุณสมบัติเหมือนกันๆ แยกด้วยตาไม่ออกอยู่แล้ว แล้วความชิบหายก็บังเกิดนั่นแหละ

จากเหตุการณ์โศกนาฏกรรมที่ปานามาในครั้งนั้น ทำให้มีการรื้อระบบคุณภาพของโรงงานยากันครั้งใหญ่ ดังนี้

  • การสุ่มวัตถุดิบของโรงงานยาให้เปลี่ยนเป็นการสุ่มทุกถัง ยกเลิกการใช้หลักสถิติในการสุ่ม แล้วในแต่ละถังที่สุ่มมาต้องมีการตรวจเพื่อพิสูจน์เอกลักษณ์ (Identification) ของสารนั้นทุกถัง
  • มีการรื้อระบบ Supply chain ครั้งใหญ่ และเพิ่มข้อกำหนดเรื่องการตรวจรับรองผู้ส่งมอบ (Supplier Qualification) รวมถึงการทำ Approve vendor list
  • ให้ความสำคัญกับการไปตรวจสอบโรงงานผู้ผลิตวัตถุดิบ
  • การให้ความสำคัญกับเรื่องการเขียนฉลาก (labeling) ของวัตถุดิบให้เป็นรูปแบบสากล
  • เปลี่ยนมุมมองแนวคิดการ QC จากที่แต่ก่อนโฟกัสไปที่ตัวยาสำคัญ ไปโฟกัสที่สารช่วยอื่นๆมากขึ้นอย่างมาก (ในช่วงเรื่องนี้กำลังร้อนแรง ฝั่งยุโรปถึงขนาดบอกประมาณว่าตัวยาสำคัญมันใส่แค่นิดเดียว เพราะฉะนั้นถ้าไม่ได้คุณภาพอย่างมากก็แค่มืงกินแล้วไม่หาย แต่สารช่วยมืงใส่เยอะกว่าไม่รู้กี่เท่า ไม่ได้คุณภาพขึ้นมากินไปแล้วมืงตายได้เลยนะ)
  • ตั้งแต่ปี 2009 เภสัชตำรับของอเมริกา (United State Pharmacopeia หรือเรียกย่อๆว่า USP) ใส่หัวข้อว่าต้องตรวจสารปนเปื้อน Diethylene Glycol กับ Ethylene Glycol ในสารที่เป็นของเหลวใส ไม่มีสี ใช้เป็นตัวทำละลายอย่างพวก Glycerin, Propylene glycol, Sorbitol หรือ Polyethylene glycol ที่ molecular weight ต่ำกว่า 450 (เพราะมันเป็นของเหลว ถ้าเยอะกว่านี้มันจะเป็นของแข็ง) ที่สำคัญคือใส่ไว้ในหัวข้อ Identification (ยกเว้น Polyethylene glycol) ซึ่งอย่างที่บอกไว้ก่อนหน้าว่าตอนนี้บังคับให้ตรวจหัวข้อนี้ทุกถัง ก็คือเป็นการบังคับให้ตรวจสารปนเปื้อน Diethylene Glycol กับ Ethylene Glycol ทุกถังเลยนั่นแหละ !!! (ซึ่งข่าวดีก็คือโรงงานยาเมืองไทยส่วนใหญ่ใช้ USP เป็นมาตรฐานอ้างอิงกัน)
USP ตอบคำถาม ทำไมถึงใส่การตรวจ Diethylene Glycol ในหัวข้อ Identification ของ Glycerin อ่านเพิ่มเติมได้ที่ https://www.usp.org/frequently-asked-questions/glycerin
USP บังคับตรวจ Diethylene Glycol กับ ethylene Glycol ในหัวข้อ identification ของ Glycerin
USP บังคับตรวจ Diethylene Glycol กับ ethylene Glycol ในหัวข้อ identification ของ Propylene Glycol
USP บังคับตรวจ Diethylene Glycol กับ ethylene Glycol ในหัวข้อ identification ของ Sorbitol solution

ดังนั้นผมเชื่อว่า diethylene glycol และ ethylene glycol น่าจะปนเปื้อนมากับวัตถุดิบมากกว่าจงใจที่จะใส่ลงไปโดยตรง ซึ่งสอดคล้องกับกระทรวงสาธารณสุขของประเทศอินโดนีเซียที่คาดว่า “ตัวทำละลายที่ใช้ในยาน้ำเชื่อมของทั้งสองบริษัทมีสิ่งเจือปน” แต่ยังไม่ชัวร์ว่ามันปนเปื้อนมาในลักษณะที่ผิดแบบทั้งถังอย่างกรณีของปานามาที่เขียนที่ฉลากว่า Glycerin แต่ข้างในเป็น diethylene glycol หรือปนเปื้อนในลักษณะที่เป็น Glycerin จริงๆเนี่ยแหละ แต่มี diethylene glycol และ ethylene glycol ผสมปนกันมาในถังเดียวกันด้วย

ทีนี้ ถ้ามาโฟกัสที่ตัววัตถุดิบ เราทราบเพียงว่า วัตถุดิบส่วนใหญ่ที่ใช้นำเข้าจากจีนและอินเดีย และมีตัว Propylene glycol ที่ผลิตจาก บริษัท ดาว เคมิคอล ไทยแลนด์ ดังนั้นถ้าเทียบ timeline กับข้อมูลที่มีแล้ว โรงงานไหนใช้ Glycerin, Propylene glycol, Sorbitol หรือ Polyethylene glycol (ที่ MW<450) ที่ผลิตจากจีนและอินเดีย รวมถึง Propylene glycol ที่ผลิตจาก บริษัท ดาว เคมิคอล ไทยแลนด์ ที่ผลิตช่วงปี 2021 – กลางๆปี 2022 อาจจะต้องระวังเป็นพิเศษหน่อย จนกว่าจะมีรายงานการสืบสวนที่ชัดเจนออกมาว่าเกิดจากอะไรกันแน่

ปล. อย่างไรก็ดี บริษัท ดาว เคมิคอล ไทยแลนด์ ได้ออกประกาศแล้วว่าข่าวที่ออกไม่เป็นความจริง เพราะไม่ได้ขายให้โรงงานที่อินโดนีเซีย ก็ต้องรอตรวจสอบกันต่อไปว่า ทำไมข่าวถึงออกไปแบบนั้น ข่าวอาจจะผิดพลาด หรือ ดาว เคมิคอล ไทยแลนด์ ไม่ได้ขายให้จริงๆ แต่บริษัทที่อินโดไปซื้อผ่านคนกลาง แล้วคนกลางเล่นแร่แปรธาตุตัดต่อใบ cert. อะไรมาให้ไหม แต่ส่วนตัว ตั้งแต่ใช้มา บริษัท ดาว เคมิคอล ไทยแลนด์ ค่อนข้างเชื่อถือได้นะครับ ตั้งแต่ใช้มาก็ถือว่าดีกว่าวัตถุดิบจีนและอินเดียหลายๆเจ้า

แต่ทั้งนี้อย่าลืมว่า กรณีของปานามา ความผิดหลักๆไม่ได้เกิดจากผู้ผลิต แต่มาจากทางคนกลางหรือ Agency ที่ไปแก้ไขฉลากซะเอง

เหตุการณ์นี้มีโอกาสเกิดขึ้นที่ไทยได้ไหม แล้วจะป้องกันได้อย่างไร?

จากเหตุการณ์ที่ปานามา ทำให้วงการยามีการเปลี่ยนแปลงครั้งใหญ่เพื่อป้องกันไม่ให้เกิดเหตุการณ์แบบนั้นซ้ำอีก (แต่ให้หลังมา 15 ปี ก็เกิดซ้ำอีกที่แกมเบียและอินโดนีเซียจนได้) ซึ่งก็วางไว้ค่อนข้างรัดกุม ถ้าให้สรุปง่ายๆคือกลไกการป้องกันที่วางไว้จะเป็นของ QA 3 ด่าน และ QC เป็นด่านสุดท้ายอีก 1 ด่าน

หมายเหตุ ถ้าภาษา GMP จะมีคำว่า Supplier หรือผู้ส่งมอบ ซึ่งหมายถึง ผู้ขายหรือผู้ให้บริการที่ผ่านการรับรองหรือผู้ผลิตของวัตถุดิบตั้งต้น แต่ในบทความนี้ ผมจะขอแบ่งไปเลย โดยแบ่งเป็นผู้ผลิต (Manufacturer) กับคนกลางที่นำเข้าวัตถุดิบเข้ามา (Agency) นะครับ

QA ด่านแรก การเลือกแหล่งผู้ผลิตวัตถุดิบที่เชื่อถือได้

ผมขอไม่ลงลึกถึงหลักเกณฑ์การคัดเลือกแหล่งผู้ผลิตวัตถุดิบ แต่คร่าวๆก็คือวัตถุดิบที่เอามานั้นก็ต้องผ่าน Spec ของทาง QC นำมาผลิตยาตาม Process ของโรงงานแล้วไม่มีปัญหา และยาที่ได้มีความคงสภาพดี

นอกจากนี้ ผู้ผลิตวัตถุดิบก็ต้องคัดเลือกจากผู้ผลิตที่มี profile ที่ดี มี GMP มีระบบคุณภาพ อันนี้ก็จะสบายใจไปได้อีกเปราะนึง

อย่างไรก็ดี สำหรับวัตถุดิบที่มีความเสี่ยงสูง การไปตรวจสอบที่โรงงานผู้ผลิตอาจเป็นสิ่งจำเป็น ซึ่งถ้าเราได้ไปตรวจสอบที่โรงงานผู้ผลิตจริงๆทุกอย่างจบ เช่น กรณีนี้ เราเห็นใบ cert. ผู้ผลิตว่าตรวจ diethylene glycol และ ethylene glycol แต่ถ้าเราไปดูของจริงว่าแล้วเจอว่าโรงงานผู้ผลิตไม่มีเครื่อง Gas Chromatography (GC) ซึ่งต้องใช้ในการตรวจ diethylene glycol และ ethylene glycol แบบนี้เราก็รู้ทันทีเลยว่า ไม่ใช่ละ ผู้ผลิตไม่ได้ตรวจให้เราจริงๆ หรือบางกรณีก็อาจเจอว่า ผู้ผลิตมีเครื่อง GC จริงๆนะ แต่ไม่เคยลง logbook ว่ามีการใช้งานเครื่องงานเครื่องเลย แบบนี้ก็อาจต้องคิดหนักหน่อยว่าเชื่อถือได้ไหม หรือไปดูระบบการขนส่งของเค้าว่ามีระบบป้องกันดีไหม มีโอกาสที่จะมีของปลอมปนมาในระหว่างทางได้ไหม รวมถึงระบบการ labeling ของฉลากว่า เขียนตามหลักสากลไหม มีโอกาสเสี่ยงที่จะผิดพลาดหรือปลอมปนมาได้มากน้อยขนาดไหน

การได้ไปดูโรงงานผู้ผลิตนอกจากเรื่องคุณภาพแล้ว เราจะได้เห็นอะไรอีกหลายอย่าง เช่น ผู้ผลิตนี้ผลิตแต่เกรดยา (Pharma Grade) ไม่มีผลิตเกรดเคมี (Chemical Grade) เลย เราก็สบายใจได้เปราะนึงว่า ต่อให้ error ยังไง ก็เป็นวัตถุดิบเกรดยามาให้เราแน่ๆ หรือผู้ผลิตไม่มีการผลิต diethylene glycol และ ethylene glycol เลย เราก็มั่นใจได้ว่า เค้าคงไม่สรรหามาใส่ให้เราแน่ๆ (เช่น กรณีของปานามา ถ้าผู้ผลิต ผลิตแต่ Glycerin จริงๆ ไม่มีผลิต TD Glycerin ปัญหาก็คงไม่เกิด) นอกจากนี้เราจะยังได้เห็น package เดิมๆของผู้ผลิตจริงๆ เพราะบางทีเราไปเจอว่า ผู้ผลิตบรรจุภัณฑ์หน้าแบบนี้ แต่พอมาถึงเรา หน้าตามันไม่ใช่แบบนี้ แสดงว่า Agency แอบมีการแบ่งบรรจุเองหรือเปล่า หรือมีของปลอมปลอมปนมาในระบบระหว่างขนส่งมาหาเราไหม

ทีนี้มาดูบริบทประเทศไทยกันบ้าง ว่าเราทำด่านนี้ได้ดีขนาดไหน

ปัญหาอย่างแรกของประเทศไทย คือผู้ผลิตวัตถุดิบส่วนใหญ่ไม่ได้อยู่ที่เมืองไทย แต่อยู่ที่ต่างประเทศ ทำให้การไปตรวจผู้ผลิตที่สถานที่จริงนั้นทำได้ยาก มีค่าใช้จ่ายสูง หรือหากโรงงานไหนมีความพร้อมที่สามารถทำได้ ก็มักใช้เวลานาน นอกจากนี้ผู้ผลิตยาในไทยส่วนใหญ่ มักผลิตเพื่อขายในประเทศหรือส่งออกในประเทศเพื่อนบ้านไม่กี่ประเทศ ไม่เหมือนบริษัทยาออริจินอลที่ผลิตทีส่งขายทั่วโลก ทำให้เวลาสั่งซื้อวัตถุดิบมีปริมาณหรือ volume ไม่มากพอที่จะซื้อตรงกับผู้ผลิตได้ พอเราไม่ได้ซื้อเยอะ การไปขอ audit โรงงานจึงทำได้ลำบาก เพราะผู้ผลิตเองก็ไม่แฮปปี้กับการที่มีลูกค้าที่สั่งซื้อไม่เยอะ แต่มาทำให้เค้ายุ่งยากวุ่นวายเสียเวลา การไม่ขายให้ซะเลยยังเป็นทางออกที่ง่ายกว่าสำหรับผู้ผลิต ประกอบกับในช่วงที่ผ่านมาเรามีปัญหาเรื่องการระบาดของโควิด ทำให้การเดินทางไปต่างประเทศนั้นยากมาก ดังนั้นในทางปฏิบัติประมาณ 80-90% น่าจะได้ตรวจเพียง desktop audit หรือตรวจเพียงเอกสารเท่านั้น หรือดีขึ้นมาหน่อยก็ virtual audit ที่ตรวจโดยการเปิดกล้องจากทางไกล ซึ่งก็ช่วยคัดกรองผู้ผลิตที่มีความเชื่อถือได้ระดับนึง

นอกจากนี้ผู้ผลิตในประเทศยังมีความอ่อนไหวต่อราคาวัตถุดิบมากๆ อย่างที่ทราบกันดีว่า ยาที่ผลิตในเมืองไทยนั้นราคาถูกมาก โดยเฉพาะยาส่งโรงพยาบาลที่ราคากลางต่ำเตี้ยเรี่ยดิน หรือการประมูลยาที่เฉียดชนะกันในราคาไม่กี่บาท ทำให้ผู้บริหารต้องเลือกวัตถุดิบราคาถูกไว้ก่อนเพราะเป็นเรื่องความอยู่รอดของบริษัท พอบวกกับข้อกำหนดที่ต้องซื้อจากผู้ผลิตวัตถุดิบที่มีคุณภาพ แถมการไป audit ที่โรงงานจริงๆยังยากลำบาก ทำให้ในหลายๆครั้ง เราได้ผู้ผลิตที่ขายถูกและเมคเอกสารเก่งมาแทน

ของจะดี ดีตามเงิน คำพูดนี้ ยังใช้ได้อยู่เสมอนะครับ

QA ด่านที่สองซื้อจากผู้ส่งมอบ หรือ Agency ที่เชื่อถือได้

ถ้าเทียบกับกรณีของปานามา จะเห็นได้ว่าปัญหาจุดใหญ่ๆเกิดขึ้นจากการเล่นแร่แปรธาตุของ Agency และอย่างที่บอกไปว่าบริษัทยาในเมืองไทยส่วนใหญ่ไม่ได้ซื้อวัตถุดิบหลายๆ item ใน volume ที่เยอะมากพอที่จะสั่งตรงกับผู้ผลิตได้ นอกจากนี้ยังมีความวุ่นวายของการทำเรื่องนำเข้าพวกนี้อีก (ซึ่งการนำเข้าไม่ได้เป็นธุรกิจหลักที่ผลิตยาในประเทศส่วนใหญ่มองว่าจะต้องมาโฟกัส เพราะหน้าที่หลักเค้าคือผลิตยา) ทำให้ทางออกที่ดีที่สุดคือซื้อผ่านคนกลาง หรือ Agency ที่นำเข้ามา (เว้นแต่วัตถุดิบนั้นจะผลิตในประเทศ หรือมีบริษัทนำเข้าของตัวเองที่ประเทศไทย วัตถุดิบพวกนี้สามารถซื้อตรงกับผู้ผลิตได้ง่าย)

เพราะฉะนั้น เราจึงจำเป็นเลือกเจ้า Agency ที่เชื่อถือได้ อย่างไรก็ดี ในกรณีที่จำเป็น การไปตรวจ Agency ถึงสถานที่นั้นทำได้ง่ายกว่าตรวจผู้ผลิตมาก เพราะ Agency มักอยู่ในประเทศไทยซะเป็นส่วนใหญ่อยู่แล้ว แต่ Agency ส่วนใหญ่ยังไม่ได้ทำระบบคุณภาพอะไร (ส่วนมากมีเต็มที่ก็ ISO9001 แต่น้อยมากที่จะมี GTDP หรือ Good trade and distribution practices for pharmaceutical starting materials) ดังนั้น ข้อมูลที่เราได้จากการไปตรวจ เราจะพอได้ข้อมูลพวกการเก็บรักษา การบริหารสินค้าคงคลัง (มี FIFO/FEFO ไหม) มีการเก็บสารอันตรายอะไรปะปนกับวัตถุดิบยาไหม มีการแบ่งบรรจุเองไหม มีการแก้ไขฉลาก แอบตัดต่อใบ cert. หรือเปล่า

ในกรณีที่มี Agency เจ้าไหนแบ่งบรรจุเองต้องระวังเป็นพิเศษ อย่างน้อยถ้ามีการแบ่งบรรจุเอง Agency เจ้านั้นก็ควรได้มาตรฐาน GMP ซึ่งในเมืองไทยส่วนมากที่เจอมักเป็นการแบ่งบรรจุสารพวกกลิ่นเอง เพราะกลิ่นใช้แต่ละทีใช้ไม่เยอะ แต่นำเข้ามาทีนึงเป็นถังใหญ่ๆ Agency เลยชอบนำมาแบ่งบรรจุเองแล้วขายให้ลูกค้า ซึ่งถ้าไม่มีระบบมาตรฐานอะไรรองรับเลยมันมีโอกาสผิดพลาดสูง หรืออาจจะเลือก Agency ที่ขายเฉพาะวัตถุดิบ Pharma Grade ก็ได้ แต่ถ้านำเข้าเคมีภัณฑ์ด้วย แล้วมีสารอันตรายด้วย แถมเก็บไว้ที่เดียวกันอีก ถ้ามีการแบ่งบรรจุแล้วติดฉลากเองแบบนี้ก็เสี่ยงที่จะผิดพลาดได้

ปัญหาอีกอย่างของเมืองไทยคือ Agency หลายเจ้าก็เล่นแร่แปรธาตุเก่งด้วย ที่เคยเจอมามีตั้งแต่แก้ไขใบ cert. เอง ตัดต่อ cert. เอง แก้ไขวันหมดอายุเอง แบ่งบรรจุเอง พร้อมแก้วันที่ผลิต วันหมดอายุให้พร้อม บางเจ้าก็ไปทำไรให้ซับซ้อน เช่น ไปซื้อต่อจากคนกลางในต่างประเทศอีกที แล้วใช้ cert. ของคนกลางมาให้เรา เพราะกลัวบริษัทยารู้แหล่งผลิตแล้วจะไปดิวตรงกับโรงงานในต่างประเทศก็มี หรือแม้แต่เอาวัตถุดิบที่ถูก Rejected จากอีกโรงงานมาขายให้อีกโรงงานก็มี (ในทางปฏิบัติ Agency ไม่ค่อยอยากคืนวัตถุดิบที่ Rejected กลับที่ไปโรงงานผู้ผลิต เพราะต้องทำเรื่องส่งออก แถมเสียค่าส่งสินค้าไปประเทศต้นเอง ซึ่งมันไม่คุ้ม สู้เอาไปทำลายทิ้งเลยคุ้มกว่า แต่ Agency เลวๆบางเจ้าก็เอามาวนขายใหม่ หรือดีขึ้นมาหน่อย ก็เอาไปขายอีกเกรด ที่ต่ำลงมา ที่ไม่ใช่เกรดยา) หรือเรื่องง่ายๆอย่างการเก็บรักษา ก็เคยเจอว่า Agency แอบเอาวัตถุดิบตากฝนมาขายให้มาแล้ว

แต่ Agency ดีๆก็มีเยอะนะครับ แต่โดยรวมราคาก็มักจะแพงกว่านั่นแหละ

พอพูดถึงเรื่องแบ่งบรรจุกับติดฉลากเอง อันนี้จะโทษ Agency ทั้งหมดก็ไม่ถูก บางครั้งโรงงาน หรือแม้แต่ร้านยา ก็มีส่วนผิด โดยเฉพาะการซื้อขายบิลขาว ที่ร้านยาจะได้ไม่ต้องทำบัญชี หรือเรื่องปัญหาสูตรไม่ตรงตามทะเบียน พวกนี้มันทำให้ Med Reconcile ไม่ลงตัว พอไม่ลงตัววิธีที่ง่ายที่สุดก็คือซื้อวัตถุดิบบิลขาวมาตั้งแต่แรก ทีนี้วัตถุดิบบิลขาว Agency แต่ละเจ้าก็มีหลากหลายวิธีที่ทำให้วัตถุบิลเป็นบิลขาว บางเจ้าถึงขนาดนำเข้าโดยแจ้งว่าเป็นสารเคมีตัวอื่น แล้วพอเข้ามาในประเทศถึงมาแบ่งบรรจุเองเป็นอีกชื่อ เพื่อให้วัตถุดิบตัวนั้นอยู่นอกระบบมาตั้งแต่แรก

ส่วนเรื่องผลิตไม่ตรงทะเบียน ปัญหานี้มีมานาน คือต้องเข้าใจว่าในสมัยก่อนโน้นข้อกำหนดไม่ได้มากขนาดนี้ สูตรเดิมๆมันก็พอไหว แต่พอข้อกำหนด การตรวจวิเคราะห์อะไรมันมากขึ้น สูตรเดิมๆเริ่มเอาไม่อยู่ละ ก็ต้องปรับสูตรใหม่ ทีนี้พอปรับใหม่ ก็ต้องไปยื่นแก้กับ อย. ปัญหาคือข้อกำหนดในการยื่นแก้ค่อนข้างจะยาก (เอาจริงๆก็ไม่ได้ยากมาก ถ้าคนพร้อม อุปกรณ์พร้อม เงินพร้อม) โดยเฉพาะผล PV (Process Validation) 3 lot กับความคงสภาพ (Stability) การทำ PV ถ้าเป็นตำรับที่ขายดีมักไม่มีปัญหาอะไร แต่ถ้าเป็นตำรับที่นานๆทำที ทำแค่ปีละ lot แบบนี้ โอกาสจะได้ผล PV ครบ 3 lot มันค่อนข้างยาก ส่วน Stablity มันใช้เวลานานหลายปี บางทีเภสัชเปลี่ยนไป 3 คนละ พึ่งเสร็จ ถ้าส่งต่องานกันไม่ดี ก็เรียบร้อย ไม่ได้แก้สักที อันนี้ไม่พูดถึงตำรับที่ต้องทำ BE (Bioequivalence) นะ ถ้าตำรับไหนที่แก้ไขสูตรแล้วเข้าข่ายต้องทำ BE ด้วย ส่วนมากจอดทุกราย (คือมันแพง ค่าทำ BE ตำรับนึงไม่ต่ำกว่า 2 ล้าน บางที 4 ล้าน)

สำหรับประเด็นปัญหาที่ Agency ค่อนข้างจะข้างจะมีอิสระในการเล่นแร่แปรธาตุ เพราะไม่มี Regulation ไปบังคับใช้โดยตรง ที่ผ่านมา อย. พยายามบังคับอ้อมๆ โดยการบังคับใช้ข้อกำหนดหลักเกณฑ์วิธีการที่ดีในการกระจายยา (Good Distribution Practice หรือเรียกสั้นๆว่า GDP) แล้วบังคับให้โรงงานไปตรวจ Supplier เอาเอง ตั้งแต่การรับ การขนส่งเข้ามา ซึ่งถ้าเอาตามข้อกำหนด GDP จริงๆ Agency ก็ต้องยกเครื่องกันใหม่เยอะมาก บางที่อาจต้องถึงขั้นสร้างคลังกันใหม่ เปลี่ยนรถขนส่งกันใหม่หมดให้เป็นแบบควบคุมอุณหภูมิได้อะไรแบบนี้ ซึ่งมันทำให้ต้นทุนของ Agency เพิ่มขึ้นเยอะ ซึ่งโรงงานที่ไม่ได้เป็น regulator โดยตรง แต่เป็นลูกค้าอีกที มันก็บังคับได้ระดับนึง แต่ถ้าจะบังคับให้ได้แบบ GDP 100% เลยเนี่ย คงต้องให้หลายๆโรงงานช่วยกัน force ถึงจะสำเร็จ

QA ด่านที่สาม การตรวจรับวัตถุดิบ

ด่านนี้ไม่มีอะไรมาก ค่อนข้างง่ายและจัดการเองได้ แต่ก็ช่วยกรองได้มาก ทั้งนี้ก็ขึ้นกับระบบและ SOP แต่ละโรงงาน หลักๆก็อย่างเช่น ปฏิเสธการรับวัตถุดิบที่สงสัยว่าจะมีปัญหา, ฉลากฉีกขาดไม่ชัดเจน, เลข lot ที่ใบ cert. กับฉลากไม่ตรงกัน หรือบรรจุภัณฑ์มีร่องรอยงัดแงะ เปิดออก หรือแบ่งบรรจุมาอะไรแบบนี้

ด่านสุดท้าย QC

เอาละ ถึงแม้ QA จะช่วยกันไว้ได้แค่ไหน แต่ถ้ามันมีวัตถุดิบที่มีปัญหาหลุดลอดออกมา QC จะเป็นด่านสุดท้ายที่ช่วยกรองได้ เปรียบเหมือนผู้รักษาประตู ที่ถ้าหลุดเข้าไปแล้ว ก็เรียบร้อย เกิดปัญหาแน่นอน

สำหรับตัว diethylene glycol กับ ethylene glycol ถ้าทำตามข้อกำหนด คือตรวจตามข้อกำหนด USP และตรวจทุกถังตาม PIC/S GMP แบบนี้กันได้แน่นอน 100%

ดังนั้นถ้าโรงงานไหนมีเครื่อง GC สามารถตรวจ diethylene glycol กับ ethylene glycol ได้ จบ ไม่มีทางที่จะหลุดรอด QC ไปได้ เว้นแต่จะ error ซะเอง

แต่ในความเป็นจริง ยังมีโรงงานยาเมืองไทยอีกหลายโรงที่ยังไม่มีเครื่อง GC ที่เอาไว้ตรวจ diethylene glycol กับ ethylene glycol อย่างไรก็ดี โรงงานยาเกือบทุกโรงจะมีเครื่อง FTIR

ทีนี้ถ้าถามว่า FTIR เอาอยู่ไหม ก็ขอตอบว่า เอาอยู่ในกรณีแบบปานามา คือผิดมาแบบทั้งถัง แต่ถ้าผิดแบบผสมหรือปนเปื้อนมาเล็กน้อยในถังเดียวกัน มีโอกาสสูงมากที่เครื่อง FTIR จะเทียบกับ standard แล้ว score ผ่าน ก็คือแยกไม่ได้นั่นแหละ

คือต้องเข้าใจก่อนว่าหมู่พันธะของ diethylene glycol, ethylene glycol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, sorbitol มันค่อนข้างจะคล้ายๆกันคือเป็นพวก O-H, C-H, C-O เป็นหลัก มีแตกต่างกันบ้าง ดังนั้น IR Spectrum หน้าตาดูคล้ายๆกันบ้าง แต่ถ้าเป็นสารบริสุทธิ์เทียบกับ standard มันแยกได้ แต่ถ้าเป็นแค่ปนเปื้อนมาเล็กๆน้อยๆ ยังไงก็ต้องพึ่ง GC เพราะดู Score จาก IR อย่างเดียว บางทีมันก็แค่ลดไปนิดๆหน่อยๆ ไม่พอเห็นความแตกต่างอะไร

โครงสร้างของ Diethylene Glycol
โครงสร้างของ Ethyleme glycol
โครงสร้างของ Glycerin
โครงสร้างของ Propylene Glycol
โครงสร้างของ Proethylene glycol
โครงสร้างของ Sorbitol
รูปนี้แสดง IR Spectrum ของ Glycerin เทียบกับ Diethylene Glycol จะเห็นได้ว่าจุดที่จะช่วยเราแยกความแตกต่างได้ คือที่ความยาวคลื่น 1200 cm-1 ลงมา ในขณะที่ช่วง 1200 – 3500 cm-1 IR Spectrum ของสารทั้งสองจะคล้ายกันมาก
รูปนี้แสดง IR Spectrum ของ Glycerin เทียบกับ Diethylene Glycol ที่ช่วง 810-1170 cm-1
IR Spectrum ของ Propylene Glycol
IR Spectrum ของ Glycerin
IR Spectrum ของ Sorbitol
IR Spectrum ของ Polyethylene glycol
IR Spectrum ของ Diethylene glycol
IR Spectrum ของ Ethyleme glycol

สำหรับ Glycerin กับ Propylene Glycol ตามวิธีใน USP ให้ใช้ IR เป็นหนึ่งในวิธี Identification อยู่แล้ว แต่ตัว Polyethylene glycol กับ Sorbitol solution ไม่ได้ให้ใช้ IR ถามว่าจะเอา IR มาใช้ช่วยแยกได้ไหม?

ก่อนอื่นเราต้องเข้าใจก่อนว่า ในเมื่อทั้ง 2 ตัวให้ peak IR spectrum ก็จริง แต่ตัว Polyethylene glycol IR spectrum ไม่สามารถช่วยแยกน้ำหนักโมเลกุลหรือ molecular weight ของตัว Polyethylene glycol ได้ แต่ถ้าเอามาเพื่อใช้แยกแค่ Polyethylene glycol กับ Diethylene glycol หรือ Ethylene glycol อย่างเดียวก็พอทำได้ แต่ต้องเป็นสารบริสุทธิ์นะ ถ้าปนเปื้อนมา ยิ่งปนเปื้อนน้อย ยิ่งแยกยาก แค่ Ethylene glycol ผสมมาสัก 25% ก็เริ่มแยกยากแล้ว

กราฟแสดง IR Spectrum ของ polyethylene glycol 600 เทียบกับ polyethylene glycol 600 ที่ผสมกับ ethylene glycol ที่สัดส่วนๆต่างกัน
ที่มา: https://www.semanticscholar.org/paper/Ethylene-Glycol-%E2%80%93-Polyethylene-Glycol-(EG-PEG)-Caccamo-Magaz%C3%B9/2f1443cca463c61f6565de9d7696ded6cf1d90df/figure/0

สำหรับ Sorbitol solution ก็เช่นเดียวกัน แม้ว่า USP จะไม่ได้ให้ใช้ IR แต่ถ้าเอามาแค่แยกระหว่าง Sorbitol solution กับ Diethylene glycol หรือ Ethylene glycol อย่างเดียว IR ก็ยังพอทำได้ครับ

อ้างอิง


Share this: